Newly published research reveals Alzheimer’s impact on the brain’s spatial navigation system

May 22, 2023

Successful navigation requires information about the external world and our perception of body movement (also referred to as self-motion cues which include vestibular feedback, proprioception, and optic flow). A recent study from Dr. Mark P. Brandon’s Lab investigated a mouse model of Alzheimer’s disease and found that prior to the expression of amyloid-beta plaques (a hallmark of late-stage pathology), grid cells in Alzheimer’s disease mice exhibited numerous coding impairments related to the animal’s inability to integrate self-motion cues. These findings suggest that spatial navigation deficits in early Alzheimer’s disease patients arise due to difficulty in processing information about one’s movement in space rather than the outside world itself. The article, entitled “Grid cell disruption reflects reduced integration of self-motion cues in an early Alzheimer’s disease mouse model,” was published this week in Current Biology.

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As we navigate the world, grid cells in a brain region called the medial entorhinal cortex fire in multiple spatial locations that form a periodic hexagonal array which tiles the entirety of space, akin to an internal GPS system.

Our research helps clarify this internal coordinate system’s disruption in early Alzheimer’s pathology.
– Dr. Mark Brandon, Researcher at the Douglas Research Centre, Associate Professor at McGill University and corresponding researcher of the study.

The periodic spatial code provides an internal positional coordinate system that helps us navigate. A previous study from Dr. Brandon’s lab showed that grid cells were disrupted during the early stages of pathology in an Alzheimer’s disease mouse model, providing the first evidence to suggest that grid cells may underlie spatial navigation deficits commonly reported in preclinical individuals.

However, do these early navigation deficits arise because the individual cannot accurately perceive information about either the external world or their own movement in space? Grid cells offer a unique opportunity to answer this question from a cellular level because environmental information and self-motion cues both constitute necessary input sources that maintain regular grid cell firing.

This follow-up study led by PhD student Johnson Ying aimed to determine if disrupted grid cell firing during early Alzheimer’s disease pathology is attributable to reduced integration of self-motion cues or environmental information.

The authors show that grid cell firing was spatially unstable when Alzheimer’s disease mice wandered towards the square arena’s center – a region where the sparsity of environmental landmarks requires the animal to rely on self-motion to maintain its sense of location.

These observations highlight how a disruption in integrating self-motion cues could signify early Alzheimer’s.
– Dr. Mark Brandon

In contrast, grid cell firing was normal when Alzheimer’s disease mice navigated close to the borders which act as salient landmarks that anchor the animal to their surroundings. Unstable grid cell activity towards the center but not the borders strongly suggests that Alzheimer’s disease mice could not effectively integrate self-motion cues.

A deeper analysis revealed that the grid cell spatial code in Alzheimer’s disease mice was no longer purely hexagonal but adopted a square-like structure resembling the arena’s geometrical layout. In other words, Alzheimer’s disease grid cells appeared to rely more on features of the external world rather than self-motion cues. How might this be detrimental to navigation performance during early Alzheimer’s disease? Hexagonal structure is superior to square-like structure in terms of angular resolution and sampling frequency between vertices. During navigation, 60° vertices allow for more frequent updating of heading direction, as well as spatial displacement between intersection points.

There is no cure for Alzheimer’s disease, in part because therapeutics are administered too late. The failure of multiple Alzheimer’s disease clinical trials highlights the need for markers that identify individuals at early risk. In the last decade, spatial navigation deficits have emerged as one of the most sensitive behavioural markers of early Alzheimer’s disease.

These findings support the potential of spatial navigation tasks for early Alzheimer’s detection. They underline the need for specialized tasks that focus on self-motion cues, offering hope for the understanding of early Alzheimer’s mechanisms.
– Dr. Mark Brandon

The findings of this study not only further justify the implementation of spatial navigation tasks in the clinic as a sensitive behavioural marker of early Alzheimer’s disease, but specifically highlight the need for specialized spatial tasks that examine the patient’s ability to navigate by relying only on self-motion cues.

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Read the full article here: Ying J, Reboreda A, Yoshida M, Brandon MP. Grid cell disruption in a mouse model of early Alzheimer’s disease reflects reduced integration of self-motion cues. Current Biology.Published: May 22, 2023

Une recherche récemment publiée révèle l’impact de la maladie d’Alzheimer sur le système de navigation spatiale du cerveau

Le 22 mai 2023

Une navigation réussie nécessite des informations sur le monde extérieur et notre perception des mouvements du corps (également appelés indices d’auto-mouvement, qui comprennent le feedback vestibulaire, la proprioception et le flux optique). Une étude récente du laboratoire du Dr Mark P. Brandon a porté sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer et a révélé qu’avant l’expression des plaques amyloïdes-bêta (une caractéristique de la pathologie à un stade avancé), les cellules de grille des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer présentaient de nombreuses déficiences de codage liées à l’incapacité de l’animal à intégrer les indices d’auto-mouvement. Ces résultats suggèrent que les déficits de navigation spatiale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce sont dus à la difficulté de traiter les informations relatives au mouvement de l’individu dans l’espace plutôt qu’au monde extérieur lui-même. L’article, intitulé “Grid cell disruption reflects reduced integration of self-motion cues in an early Alzheimer’s disease mouse model”, a été publié cette semaine dans Current Biology.

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Lorsque nous naviguons dans le monde, les cellules de grille d’une région du cerveau appelée cortex entorhinal médian se déclenchent en de multiples endroits dans l’espace, formant un réseau hexagonal périodique qui couvre l’ensemble de l’espace, un peu à la manière d’un système GPS interne.

Notre recherche contribue à clarifier la perturbation de ce système de coordination interne dans la pathologie précoce de la maladie d’Alzheimer.
– Dr Mark Brandon, Chercheur au Centre de recherche du Douglas, professeur associé à l’Université McGill et chercheur correspondant de l’étude

Le code spatial périodique fournit un système de coordonnées de position interne qui nous aide à naviguer. Une étude précédente du laboratoire du Dr Brandon a montré que les cellules de la grille étaient perturbées pendant les premiers stades de la pathologie dans un modèle de souris atteinte de la maladie d’Alzheimer, fournissant les premières preuves suggérant que les cellules de grille pourraient être à l’origine des déficits de navigation spatiale communément rapportés chez les individus en phase préclinique.

Cependant, ces déficits de navigation précoces sont-ils dus au fait que l’individu ne peut pas percevoir avec précision les informations relatives au monde extérieur ou à son propre mouvement dans l’espace ? Les cellules de grille offrent une occasion unique de répondre à cette question au niveau cellulaire, car les informations environnementales et les indices d’auto-mouvement constituent tous deux des sources d’entrée nécessaires au maintien d’une activation régulière des cellules de grille.

L’étude de suivi menée par Johnson Ying, étudiant en doctorat, visait à déterminer si la perturbation du déclenchement des cellules de grille au cours de la pathologie précoce de la maladie d’Alzheimer est attribuable à une intégration réduite des indices d’auto-mouvement ou des informations sur l’environnement.

Les auteurs ont montré que le déclenchement des cellules de grille étaient spatialement instables lorsque les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer erraient vers le centre de l’arène carrée – une région où la rareté des repères environnementaux oblige l’animal à s’appuyer sur son propre mouvement pour maintenir son sens de la localisation.

Ces observations montrent qu’une perturbation de l’intégration des indices d’auto-mouvement pourrait être un signe précoce de la maladie d’Alzheimer.
– Dr Mark Brandon

En revanche, l’activité des cellules de grilles était normale lorsque les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer naviguaient près des bords, qui constituent des points de repère importants permettant à l’animal de s’ancrer dans son environnement. L’instabilité de l’activité des cellules de grille vers le centre, mais pas vers les bords, suggère fortement que les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer ne peuvent pas intégrer efficacement les repères d’auto-mouvement.

Une analyse plus approfondie a révélé que le code spatial des cellules de grille des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer n’était plus purement hexagonal, mais adoptait une structure carrée ressemblant à la disposition géométrique de l’arène. En d’autres termes, les cellules de grille des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer semblent s’appuyer davantage sur les caractéristiques du monde extérieur que sur des indices d’auto-mouvement. Comment cela peut-il nuire aux performances de navigation au stade précoce de la maladie d’Alzheimer ? La structure hexagonale est supérieure à la structure carrée en termes de résolution angulaire et de fréquence d’échantillonnage entre les sommets. Pendant la navigation, les sommets de 60° permettent une mise à jour plus fréquente de la direction, ainsi que du déplacement spatial entre les points d’intersection.

La maladie d’Alzheimer est incurable, en partie parce que les traitements sont administrés trop tardivement. L’échec de nombreux essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer souligne la nécessité de disposer de marqueurs permettant d’identifier les individus présentant un risque précoce. Au cours de la dernière décennie, les déficits de navigation spatiale sont apparus comme l’un des marqueurs comportementaux les plus sensibles des premiers stades de la maladie d’Alzheimer.

Ces résultats confirment le potentiel des tâches de navigation spatiale pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer. Ils soulignent la nécessité de tâches spécialisées axées sur les indices d’auto-mouvement, offrant ainsi un espoir pour la compréhension des mécanismes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.
– Dr Mark Brandon

Les résultats de cette étude ne justifient pas seulement la mise en œuvre de tâches de navigation spatiale en clinique en tant que marqueur comportemental sensible des premiers stades de la maladie d’Alzheimer, mais soulignent spécifiquement le besoin de tâches spatiales spécialisées qui examinent la capacité du patient à naviguer en s’appuyant uniquement sur des indices d’auto-mouvement.

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Lire l’article complet ici : Ying J, Reboreda A, Yoshida M, Brandon MP. Grid cell disruption in a mouse model of early Alzheimer’s disease reflects reduced integration of self-motion cues. Current Biology. Publié: le 22 mai 2023