Salah El Mestikawy, PhD

Salah El-Mestikawy

Contact

 salah.elmestikawy@mcgill.ca

 

6875 Boulevard LaSalle
Montréal, QC
H4H 1R3

 Bureau:E-3213, Perry Pavilion

 Telephone bureau: (514) 761-6131 x6151

 Fax: (514) 762-3034

Chercheur, Centre de recherche Douglas
Professeur titulaire, Département de psychiatrie, Université McGill

Nom du laboratoire: Analyse des systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal et pathologique

Groupe thématique: Stress, anxiété, dépression et suicide
Division: Neuroscience fondamentale

 

Notre équipe étudie les systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal et pathologique des rongeurs et des humains.

  • Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau. Avant d’être libéré par exocytose, le glutamate est accumulé à l’intérieur des vésicules synaptiques par des transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs sont des marqueurs anatomiques et fonctionnels clés de la transmission glutamatergique [1].
  • Les VGLUT sont distribués dans des populations neuronales distinctes. VGLUT1 et VGLUT2 sont synthétisés par les neurones glutamatergiques corticaux et sous- corticaux [2]. De façon surprenante, le sous-type atypique VGLUT3 est exprimé par les interneurones cholinergiques du striatum, par une sous-population d’interneurones GABAergiques du cortex et de l’hippocampe et par une sous-population de neurones sérotoninergiques [3].
  • Cette distribution suggère l’existence d’une cotransmission du glutamate avec l’acétylcholine (ACh) ou la sérotonine (5-HT) ou même le GABA et a soulevé de nombreuses questions sur l’implication physiologique et physiopathologique du VGLUT3 [1].

– Notre objectif principal est de comprendre l’implication fonctionnelle des neurones VGLUT3-positifs dans des modèles murins de troubles psychiatriques. Nos recherches actuelles portent sur le rôle de la cotransmission ACh/glutamate dans la formation des habitudes, les troubles du comportement alimentaire, les trouble de l’usage de substances (addiction)  et les troubles obsessionnels-compulsifs [4].

  • Nous travaillons avec des modèles génétiques de rongeurs (biochimie, biologie moléculaire, anatomie, électrophysiologie, opto- et pharmacogénétique, photométrie de fibre, comportement).
  • Nous collaborons également étroitement avec des équipes de psychiatres qui testent nos hypothèses et les nouveaux médicaments issus de nos recherches.
  • En 2015, nous avons découvert une mutation ponctuelle de VGLUT3 (p.T8I) chez des patients souffrant d’addiction sévère ou de troubles du comportement alimentaire [5]. Un modèle de souris a été développé (souris VGLUT3T8I/T8I) et utilisé pour mettre en évidence un mécanisme sous-jacent à l’anorexie mentale ainsi qu’un traitement de cette pathologie [6].
  • Ce nouveau médicament s’est avéré efficace chez 20 patients anorexiques.
  • Des essais cliniques randomisés en double aveugle sont actuellement en cours.

– Nous prédisons que le même mécanisme neurobiologique est impliqué dans tous les troubles alimentaires (boulimie nerveuse ou hyperphagie boulimique), dans les troubles liés à l’utilisation de substances (addiction) et dans les troubles obsessionnels-compulsifs.

– Nous pensons que le traitement que nous avons découvert sera également efficace dans tous ces troubles compulsifs.

– Nous espérons que ce programme contribuera à améliorer notre compréhension de troubles psychiatriques majeurs et qu’il ouvrira de nouvelles voies pour des traitements novateurs fondés sur la recherche scientifique.

 

Vidéos

Nous avons à cœur de partager nos résultats le plus largement possible et avons créé plusieurs vidéos (voir ci-dessous) pour illustrer nos conclusions.

Références

[1] S. El Mestikawy, A. Wallen-Mackenzie, G.M. Fortin, L. Descarries, and L.E. Trudeau, From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nat Rev Neurosci 12 (2011) 204-16.

[2] E. Herzog, G.C. Bellenchi, C. Gras, V. Bernard, P. Ravassard, C. Bedet, B. Gasnier, B. Giros, and S. El Mestikawy, The existence of a second vesicular glutamate transporter specifies subpopulations of glutamatergic neurons. J Neurosci 21 (2001) RC181.

[3] C. Gras, E. Herzog, G.C. Bellenchi, V. Bernard, P. Ravassard, M. Pohl, B. Gasnier, B. Giros, and S. El Mestikawy, A third vesicular glutamate transporter expressed by cholinergic and serotoninergic neurons. J Neurosci 22 (2002) 5442-51.

[4] M. Favier, H. Janickova, D. Justo, O. Kljakic, L. Runtz, J.Y. Natsheh, T.A. Pascoal, J. Germann, D. Gallino, J.I. Kang, X.Q. Meng, C. Antinora, S. Raulic, J.P. Jacobsen, L. Moquin, E. Vigneault, A. Gratton, M.G. Caron, P. Duriez, M.P. Brandon, P.R. Neto, M.M. Chakravarty, M.M. Herzallah, P. Gorwood, M.A. Prado, V.F. Prado, and S. El Mestikawy, Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating. J Clin Invest 130 (2020) 6616-6630.

[5] D.Y. Sakae, F. Marti, S. Lecca, F. Vorspan, E. Martin-Garcia, L.J. Morel, A. Henrion, J. Gutierrez-Cuesta, A. Besnard, N. Heck, E. Herzog, S. Bolte, V.F. Prado, M.A. Prado, F. Bellivier, C.B. Eap, S. Crettol, P. Vanhoutte, J. Caboche, A. Gratton, L. Moquin, B. Giros, R. Maldonado, S. Daumas, M. Mameli, S. Jamain, and S. El Mestikawy, The absence of VGLUT3 predisposes to cocaine abuse by increasing dopamine and glutamate signaling in the nucleus accumbens. Mol Psychiatry 20 (2015) 1448-59.

[6] M. Favier, E. Martin Garcia, R. Icick, C. de Almeida, J. Jehl, M. Desplanque, J. Zimmermann, A. Henrion, N. Mansouri-Guilani, C. Mounier, S. Ribeiro, F. Henderson, A. Geoffroy, S. Mella, O. Poirel, V. Bernard, V. Fabre, Y. Li, C. Rosenmund, S. Jamain, F. Vorspan, A. Mourot, P. Duriez, L. Pinhas, R. Maldonado, N. Pietrancosta, S. Daumas, and S. El Mestikawy, The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice. Nat Commun 15 (2024) 5691.

  •  Ph. D. in Neurosciences, Université P&M Curie, Paris, France, 1982
  • Habilitation à diriger des recherches, Université P&M Curie, Paris, France, 1991
  • Permanent position at the Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), France, 1983
  •  Promoted Chargé de recherche 1ère classe, 1987
  •  Promoted Directeur de recherche 2ième classe, 1995
  • Professor, McGill University (Canada Research Chair), 2008
  • Promoted Directeur de recherche 1ère classe, 2012-2023
  • Currently Directeur de recherche émérite
  • 1978-1979, Laboratoire de Biochimie Cellulaire, Collège de France, Paris, Master of Science
  • 1979-1985 INSERM U114, Collège de France, Paris, PhD
  • 1985-1990 INSERM U288, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, Paris,
  • 1990-1992 Dept of Cell Biology, Duke University, Durham, NC, USA, Postdoctoral training
  • 1992-1998 INSERM U288, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, Paris,
  • 1998- 2007 INSERM U513, Faculté de Médecine de Créteil, France
  • 2007- 2023 INSERM U952, CNRS UMR 7224, UPMC, Paris
  • 2008- Currently, Douglas Research Center, Dept of Psychiatry, McGill University, Montreal, Canada

Héloise Hamelin (Postdoc)
Emily Ducharme (Master student)
Érika Vigneault (Technician/lab manager)
Yeqing Geng (Technician/lab manager)

Publications clés

 

  • Favier M, Janickova H, Justo D, Kljakic O, Runtz L, Natsheh JY, Pascoal TA, Germann J, Gallino D, Kang JI, Meng XQ, Antinora C, Raulic S, Jacobsen JP, Moquin L, Vigneault E, Gratton A, Caron MG, Duriez P, Brandon MP, Neto PR, Chakravarty MM, Herzallah MM, Gorwood P, Prado MA, Prado VF, El Mestikawy S. Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating. The Journal of Clinical Investigation 2020 ; PMID:33164988.
  • Sakae DY, Ramet L, Henrion A, Poirel O, Jamain S, El Mestikawy S, Daumas S. Differential expression of VGLUT3 in laboratory mouse strains: Impact on drug-induced hyperlocomotion and anxiety-related behaviors. Genes, brain, and behavior 2019 ; PMID:30324647.
  • Vigneault É, Poirel O, Riad M, Prud’homme J, Dumas S, Turecki G, Fasano C, Mechawar N, El Mestikawy S. Distribution of vesicular glutamate transporters in the human brain. Frontiers in neuroanatomy 2015 ; PMID:25798091.
  • El Mestikawy S, Wallén-Mackenzie A, Fortin GM, Descarries L, Trudeau LE. From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nature reviews. Neuroscience 2011 ; PMID:21415847.
  • Amilhon B, Lepicard E, Renoir T, Mongeau R, Popa D, Poirel O, Miot S, Gras C, Gardier AM, Gallego J, Hamon M, Lanfumey L, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. VGLUT3 (vesicular glutamate transporter type 3) contribution to the regulation of serotonergic transmission and anxiety. The Journal of neuroscience 2010 ; PMID:20147547.
  • Kashani A, Lepicard E, Poirel O, Videau C, David JP, Fallet-Bianco C, Simon A, Delacourte A, Giros B, Epelbaum J, Betancur C, El Mestikawy S. Loss of VGLUT1 and VGLUT2 in the prefrontal cortex is correlated with cognitive decline in Alzheimer disease. Neurobiology of aging 2008; PMID:17531353.
  • Gras C, Amilhon B, Lepicard EM, Poirel O, Vinatier J, Herbin M, Dumas S, Tzavara ET, Wade MR, Nomikos GG, Hanoun N, Saurini F, Kemel ML, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nature neuroscience 2008; PMID:18278042.
  • Kashani A, Betancur C, Giros B, Hirsch E, El Mestikawy S. Altered expression of vesicular glutamate transporters VGLUT1 and VGLUT2 in Parkinson disease. Neurobiology of aging 2007; PMID:16563567.
  • Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. A third vesicular glutamate transporter expressed by cholinergic and serotoninergic neurons. The Journal of neuroscience 2002; PMID:12097496.
  • Favier M, Martin Garcia E, Icick R, de Almeida C, Jehl J, Desplanque M, Zimmermann J, Henrion A, Mansouri-Guilani N, Mounier C, Ribeiro S, Henderson F, Geoffroy A, Mella S, Poirel O, Bernard V, Fabre V, Li Y, Rosenmund C, Jamain S, Vorspan F, Mourot A, Duriez P, Pinhas L, Maldonado R, Pietrancosta N, Daumas S, El Mestikawy S. The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice. Nature Communication 2024 ; PMID: 38971801

Images de laboratoire - cliquer pour agrandir,

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Essais cliniques

  • Essai ouvert d’une nouvelle pharmacothérapie pour la modification des habitudes dans l’anorexie mentale (New York):

 

  • Inhibiteur de l’acétylcholinestérase dans l’anorexie mentale : Essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo – ANACh (Paris) : 

Video

En 2020, nous avons publié un article intitulé :  Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating,” il a fait l’objet d’un graphical abstract et d’un résumé vidéo que vous pouvez visualiser ci-dessous :

En 2024, nous avons publié un article intitulé :  “The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice.” Qui a fait l’objet d’un reportage vidéo dans l’émission “Découverte” de Radio Canada (https://ici.radio-canada.ca/tele/decouverte/site/episodes/669043/decouverte-anorexie-trouble-alimentaire-traitement). Bouchra Ouatik. Réalisation  : Sylvain Caron.

Demain j’arrête

Salah El Mestikawy a contribué à une vidéo de la Youtubeuse Scilabus (Viviane Lalande) en collaboration avec MAAD digital.

Publications

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2025

Somogyi, Peter; Horie, Sawa; Lukacs, Istvan; Hunter, Emily; Sarkany, Barbara; Viney, Tim James; Livermore, James; Plaha, Puneet; Stacey, Richard; Ansorge, Olaf; Mestikawy, Salah El; Zhao, Qianru

Synaptic Targets and Cellular Sources of CB1 Cannabinoid Receptor and Vesicular Glutamate Transporter-3 Expressing Nerve Terminals in Relation to GABAergic Neurons in the Human Cerebral Cortex Article de journal

Dans: Eur J Neurosci, vol. 61, no 1, p. e16652, 2025, ISSN: 1460-9568.

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2024

Salloum, Nicolas; Chouchana, Margot; Icick, Romain; Bloch, Vanessa; Daumas, Stéphanie; Mestikawy, Salah El; Vorspan, Florence; Clergue-Duval, Virgile

Exploring the efficacy of cholinergic agents for the treatment of psychostimulant use disorder: a systematic review Article de journal

Dans: Psychopharmacology (Berl), vol. 241, no 11, p. 2205–2222, 2024, ISSN: 1432-2072.

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Henderson, Fiona; Dumas, Sylvie; Gangarossa, Giuseppe; Bernard, Véronique; Pujol, Marine; Poirel, Odile; Pietrancosta, Nicolas; Mestikawy, Salah El; Daumas, Stéphanie; Fabre, Véronique

Regulation of stress-induced sleep perturbations by dorsal raphe VGLUT3 neurons in male mice Article de journal

Dans: Cell Rep, vol. 43, no 7, p. 114411, 2024, ISSN: 2211-1247.

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Favier, Mathieu; Garcia, Elena Martin; Icick, Romain; de Almeida, Camille; Jehl, Joachim; Desplanque, Mazarine; Zimmermann, Johannes; Henrion, Annabelle; Mansouri-Guilani, Nina; Mounier, Coline; Ribeiro, Svethna; Henderson, Fiona; Geoffroy, Andrea; Mella, Sebastien; Poirel, Odile; Bernard, Véronique; Fabre, Véronique; Li, Yulong; Rosenmund, Christian; Jamain, Stéphane; Vorspan, Florence; Mourot, Alexandre; Duriez, Philibert; Pinhas, Leora; Maldonado, Rafael; Pietrancosta, Nicolas; Daumas, Stéphanie; Mestikawy, Salah El

The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice Article de journal

Dans: Nat Commun, vol. 15, no 1, p. 5691, 2024, ISSN: 2041-1723.

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Gullino, L Sophie; Fuller, Cara; Dunn, Poppy; Collins, Helen M; Mestikawy, Salah El; Sharp, Trevor

Evidence for a Role of 5-HT-glutamate Co-releasing Neurons in Acute Stress Mechanisms Article de journal

Dans: ACS Chem Neurosci, vol. 15, no 6, p. 1185–1196, 2024, ISSN: 1948-7193.

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2023

Ibrahim, Karim S; Mestikawy, Salah El; Abd-Elrahman, Khaled S; Ferguson, Stephen S G

VGLUT3 Deletion Rescues Motor Deficits and Neuronal Loss in the zQ175 Mouse Model of Huntington's Disease Article de journal

Dans: J Neurosci, vol. 43, no 23, p. 4365–4377, 2023, ISSN: 1529-2401.

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de Almeida, Camille; Chabbah, Nida; Eyraud, Camille; Fasano, Caroline; Bernard, Véronique; Pietrancosta, Nicolas; Fabre, Véronique; Mestikawy, Salah El; Daumas, Stephanie

Absence of VGLUT3 Expression Leads to Impaired Fear Memory in Mice Article de journal

Dans: eNeuro, vol. 10, no 2, 2023, ISSN: 2373-2822.

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Rocchetti, Jill; Fasano, Caroline; Dal-Bo, Gregory; Guma, Elisa; Mestikawy, Salah El; Wong, Tak-Pan; Fakhfouri, Gohar; Giros, Bruno

Persistent extrasynaptic hyperdopaminergia in the mouse hippocampus induces plasticity and recognition memory deficits reversed by the atypical antipsychotic sulpiride Article de journal

Dans: PLoS One, vol. 18, no 8, p. e0289770, 2023, ISSN: 1932-6203.

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2022

Ying, Johnson; Keinath, Alexandra T; Lavoie, Raphael; Vigneault, Erika; Mestikawy, Salah El; Brandon, Mark P

Disruption of the grid cell network in a mouse model of early Alzheimer's disease Article de journal

Dans: Nat Commun, vol. 13, no 1, p. 886, 2022, ISSN: 2041-1723.

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Kljakic, Ornela; Janíčková, Helena; Skirzewski, Miguel; Reichelt, Amy; Memar, Sara; Mestikawy, Salah El; Li, Yulong; Saksida, Lisa M; Bussey, Timothy J; Prado, Vania F; Prado, Marco A M

Functional dissociation of behavioral effects from acetylcholine and glutamate released from cholinergic striatal interneurons Article de journal

Dans: FASEB J, vol. 36, no 2, p. e22135, 2022, ISSN: 1530-6860.

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Cristofari, Paola; Desplanque, Mazarine; Poirel, Odile; Hébert, Alison; Dumas, Sylvie; Herzog, Etienne; Danglot, Lydia; Geny, David; Gilles, Jean-François; Geeverding, Audrey; Bolte, Susanne; Canette, Alexis; Trichet, Michaël; Fabre, Véronique; Daumas, Stéphanie; Pietrancosta, Nicolas; Mestikawy, Salah El; Bernard, Véronique

Nanoscopic distribution of VAChT and VGLUT3 in striatal cholinergic varicosities suggests colocalization and segregation of the two transporters in synaptic vesicles Article de journal

Dans: Front Mol Neurosci, vol. 15, p. 991732, 2022, ISSN: 1662-5099.

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Zimmermann, Maria; Minuzzi, Luciano; Aliaga, Arturo Aliaga; Guiot, Marie-Christine; Hall, Jeffery A; Soucy, Jean-Paul; Massarweh, Gassan; Mestikawy, Salah El; Rosa-Neto, Pedro; Kobayashi, Eliane

Reduced Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 Availability in the Epileptogenic Hippocampus: An Study Article de journal

Dans: Front Neurol, vol. 13, p. 888479, 2022, ISSN: 1664-2295.

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Ibrahim, Karim S; Mestikawy, Salah El; Abd-Elrahman, Khaled S; Ferguson, Stephen S G

VGLUT3 Ablation Differentially Modulates Glutamate Receptor Densities in Mouse Brain Article de journal

Dans: eNeuro, vol. 9, no 3, 2022, ISSN: 2373-2822.

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2021

Joshi, Yuvraj; Petit, Chloé P; Miot, Stéphanie; Guillet, Marie; Sendin, Gaston; Bourien, Jérôme; Wang, Jing; Pujol, Rémy; Mestikawy, Salah El; Puel, Jean-Luc; Nouvian, Régis

VGLUT3-p.A211V variant fuses stereocilia bundles and elongates synaptic ribbons Article de journal

Dans: J Physiol, vol. 599, no 24, p. 5397–5416, 2021, ISSN: 1469-7793.

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Favier, Mathieu; Pietrancosta, Nicolas; Mestikawy, Salah El; Gangarossa, Giuseppe

Leveraging VGLUT3 Functions to Untangle Brain Dysfunctions Article de journal

Dans: Trends Pharmacol Sci, vol. 42, no 6, p. 475–490, 2021, ISSN: 1873-3735.

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Mestikawy, Salah El; Favier, Mathieu

[Dysregulation of habit formation and vulnerability to eating disorders: Role of striatal cholinergic interneurons] Divers

2021, ISSN: 1958-5381.

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Smart, Kelly; Nagano-Saito, Atsuko; Milella, Michele S; Sakae, Diana Yae; Favier, Mathieu; Vigneault, Erika; Louie, Leanne; Hamilton, Alison; Ferguson, Stephen S G; Rosa-Neto, Pedro; Narayanan, Sridar; Mestikawy, Salah El; Leyton, Marco; Benkelfat, Chawki

Metabotropic glutamate type 5 receptor binding availability during dextroamphetamine sensitization in mice and humans Article de journal

Dans: J Psychiatry Neurosci, vol. 46, no 1, p. E1–E13, 2021, ISSN: 1488-2434.

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2020

Favier, Mathieu; Janickova, Helena; Justo, Damian; Kljakic, Ornela; Runtz, Léonie; Natsheh, Joman Y; Pascoal, Tharick A; Germann, Jurgen; Gallino, Daniel; Kang, Jun-Ii; Meng, Xiang Qi; Antinora, Christina; Raulic, Sanda; Jacobsen, Jacob Pr; Moquin, Luc; Vigneault, Erika; Gratton, Alain; Caron, Marc G; Duriez, Philibert; Brandon, Mark P; Neto, Pedro Rosa; Chakravarty, M Mallar; Herzallah, Mohammad M; Gorwood, Philip; Prado, Marco Am; Prado, Vania F; Mestikawy, Salah El

Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating Article de journal

Dans: J Clin Invest, vol. 130, no 12, p. 6616–6630, 2020, ISSN: 1558-8238.

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Ibrahim, Karim S; Abd-Elrahman, Khaled S; Mestikawy, Salah El; Ferguson, Stephen S G

Targeting Vesicular Glutamate Transporter Machinery: Implications on Metabotropic Glutamate Receptor 5 Signaling and Behavior Article de journal

Dans: Mol Pharmacol, vol. 98, no 4, p. 314–327, 2020, ISSN: 1521-0111.

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Pietrancosta, Nicolas; Djibo, Mahamadou; Daumas, Stephanie; Mestikawy, Salah El; Erickson, Jeffrey D

Molecular, Structural, Functional, and Pharmacological Sites for Vesicular Glutamate Transporter Regulation Article de journal

Dans: Mol Neurobiol, vol. 57, no 7, p. 3118–3142, 2020, ISSN: 1559-1182.

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Nouvelles