Salah El Mestikawy, PhD

Contact
salah.elmestikawy@mcgill.ca
6875 Boulevard LaSalle
Montréal, QC
H4H 1R3
Bureau:E-3213, Perry Pavilion
Telephone bureau: (514) 761-6131 x6151
Fax: (514) 762-3034
Chercheur, Centre de recherche Douglas
Professeur titulaire, Département de psychiatrie, Université McGill
Nom du laboratoire: Analyse des systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal et pathologique
Groupe thématique: Stress, anxiété, dépression et suicideDivision: Neuroscience fondamentale
Notre équipe étudie les systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal et pathologique des rongeurs et des humains.
- Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau. Avant d’être libéré par exocytose, le glutamate est accumulé à l’intérieur des vésicules synaptiques par des transporteurs appelés VGLUT1-3. Ces transporteurs sont des marqueurs anatomiques et fonctionnels clés de la transmission glutamatergique [1].
- Les VGLUT sont distribués dans des populations neuronales distinctes. VGLUT1 et VGLUT2 sont synthétisés par les neurones glutamatergiques corticaux et sous- corticaux [2]. De façon surprenante, le sous-type atypique VGLUT3 est exprimé par les interneurones cholinergiques du striatum, par une sous-population d’interneurones GABAergiques du cortex et de l’hippocampe et par une sous-population de neurones sérotoninergiques [3].
- Cette distribution suggère l’existence d’une cotransmission du glutamate avec l’acétylcholine (ACh) ou la sérotonine (5-HT) ou même le GABA et a soulevé de nombreuses questions sur l’implication physiologique et physiopathologique du VGLUT3 [1].
– Notre objectif principal est de comprendre l’implication fonctionnelle des neurones VGLUT3-positifs dans des modèles murins de troubles psychiatriques. Nos recherches actuelles portent sur le rôle de la cotransmission ACh/glutamate dans la formation des habitudes, les troubles du comportement alimentaire, les trouble de l’usage de substances (addiction) et les troubles obsessionnels-compulsifs [4].
- Nous travaillons avec des modèles génétiques de rongeurs (biochimie, biologie moléculaire, anatomie, électrophysiologie, opto- et pharmacogénétique, photométrie de fibre, comportement).
- Nous collaborons également étroitement avec des équipes de psychiatres qui testent nos hypothèses et les nouveaux médicaments issus de nos recherches.
- En 2015, nous avons découvert une mutation ponctuelle de VGLUT3 (p.T8I) chez des patients souffrant d’addiction sévère ou de troubles du comportement alimentaire [5]. Un modèle de souris a été développé (souris VGLUT3T8I/T8I) et utilisé pour mettre en évidence un mécanisme sous-jacent à l’anorexie mentale ainsi qu’un traitement de cette pathologie [6].
- Ce nouveau médicament s’est avéré efficace chez 20 patients anorexiques.
- Des essais cliniques randomisés en double aveugle sont actuellement en cours.
– Nous prédisons que le même mécanisme neurobiologique est impliqué dans tous les troubles alimentaires (boulimie nerveuse ou hyperphagie boulimique), dans les troubles liés à l’utilisation de substances (addiction) et dans les troubles obsessionnels-compulsifs.
– Nous pensons que le traitement que nous avons découvert sera également efficace dans tous ces troubles compulsifs.
– Nous espérons que ce programme contribuera à améliorer notre compréhension de troubles psychiatriques majeurs et qu’il ouvrira de nouvelles voies pour des traitements novateurs fondés sur la recherche scientifique.
Vidéos
Nous avons à cœur de partager nos résultats le plus largement possible et avons créé plusieurs vidéos (voir ci-dessous) pour illustrer nos conclusions.
Références
[1] S. El Mestikawy, A. Wallen-Mackenzie, G.M. Fortin, L. Descarries, and L.E. Trudeau, From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nat Rev Neurosci 12 (2011) 204-16.
[2] E. Herzog, G.C. Bellenchi, C. Gras, V. Bernard, P. Ravassard, C. Bedet, B. Gasnier, B. Giros, and S. El Mestikawy, The existence of a second vesicular glutamate transporter specifies subpopulations of glutamatergic neurons. J Neurosci 21 (2001) RC181.
[3] C. Gras, E. Herzog, G.C. Bellenchi, V. Bernard, P. Ravassard, M. Pohl, B. Gasnier, B. Giros, and S. El Mestikawy, A third vesicular glutamate transporter expressed by cholinergic and serotoninergic neurons. J Neurosci 22 (2002) 5442-51.
[4] M. Favier, H. Janickova, D. Justo, O. Kljakic, L. Runtz, J.Y. Natsheh, T.A. Pascoal, J. Germann, D. Gallino, J.I. Kang, X.Q. Meng, C. Antinora, S. Raulic, J.P. Jacobsen, L. Moquin, E. Vigneault, A. Gratton, M.G. Caron, P. Duriez, M.P. Brandon, P.R. Neto, M.M. Chakravarty, M.M. Herzallah, P. Gorwood, M.A. Prado, V.F. Prado, and S. El Mestikawy, Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating. J Clin Invest 130 (2020) 6616-6630.
[5] D.Y. Sakae, F. Marti, S. Lecca, F. Vorspan, E. Martin-Garcia, L.J. Morel, A. Henrion, J. Gutierrez-Cuesta, A. Besnard, N. Heck, E. Herzog, S. Bolte, V.F. Prado, M.A. Prado, F. Bellivier, C.B. Eap, S. Crettol, P. Vanhoutte, J. Caboche, A. Gratton, L. Moquin, B. Giros, R. Maldonado, S. Daumas, M. Mameli, S. Jamain, and S. El Mestikawy, The absence of VGLUT3 predisposes to cocaine abuse by increasing dopamine and glutamate signaling in the nucleus accumbens. Mol Psychiatry 20 (2015) 1448-59.
[6] M. Favier, E. Martin Garcia, R. Icick, C. de Almeida, J. Jehl, M. Desplanque, J. Zimmermann, A. Henrion, N. Mansouri-Guilani, C. Mounier, S. Ribeiro, F. Henderson, A. Geoffroy, S. Mella, O. Poirel, V. Bernard, V. Fabre, Y. Li, C. Rosenmund, S. Jamain, F. Vorspan, A. Mourot, P. Duriez, L. Pinhas, R. Maldonado, N. Pietrancosta, S. Daumas, and S. El Mestikawy, The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice. Nat Commun 15 (2024) 5691.
- Ph. D. in Neurosciences, Université P&M Curie, Paris, France, 1982
- Habilitation à diriger des recherches, Université P&M Curie, Paris, France, 1991
- Permanent position at the Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), France, 1983
- Promoted Chargé de recherche 1ère classe, 1987
- Promoted Directeur de recherche 2ième classe, 1995
- Professor, McGill University (Canada Research Chair), 2008
- Promoted Directeur de recherche 1ère classe, 2012-2023
- Currently Directeur de recherche émérite
- 1978-1979, Laboratoire de Biochimie Cellulaire, Collège de France, Paris, Master of Science
- 1979-1985 INSERM U114, Collège de France, Paris, PhD
- 1985-1990 INSERM U288, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, Paris,
- 1990-1992 Dept of Cell Biology, Duke University, Durham, NC, USA, Postdoctoral training
- 1992-1998 INSERM U288, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, Paris,
- 1998- 2007 INSERM U513, Faculté de Médecine de Créteil, France
- 2007- 2023 INSERM U952, CNRS UMR 7224, UPMC, Paris
- 2008- Currently, Douglas Research Center, Dept of Psychiatry, McGill University, Montreal, Canada
Héloise Hamelin (Postdoc)
Emily Ducharme (Master student)
Érika Vigneault (Technician/lab manager)
Yeqing Geng (Technician/lab manager)
Publications clés
- Favier M, Janickova H, Justo D, Kljakic O, Runtz L, Natsheh JY, Pascoal TA, Germann J, Gallino D, Kang JI, Meng XQ, Antinora C, Raulic S, Jacobsen JP, Moquin L, Vigneault E, Gratton A, Caron MG, Duriez P, Brandon MP, Neto PR, Chakravarty MM, Herzallah MM, Gorwood P, Prado MA, Prado VF, El Mestikawy S. Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating. The Journal of Clinical Investigation 2020 ; PMID:33164988.
- Sakae DY, Ramet L, Henrion A, Poirel O, Jamain S, El Mestikawy S, Daumas S. Differential expression of VGLUT3 in laboratory mouse strains: Impact on drug-induced hyperlocomotion and anxiety-related behaviors. Genes, brain, and behavior 2019 ; PMID:30324647.
- Vigneault É, Poirel O, Riad M, Prud’homme J, Dumas S, Turecki G, Fasano C, Mechawar N, El Mestikawy S. Distribution of vesicular glutamate transporters in the human brain. Frontiers in neuroanatomy 2015 ; PMID:25798091.
- El Mestikawy S, Wallén-Mackenzie A, Fortin GM, Descarries L, Trudeau LE. From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nature reviews. Neuroscience 2011 ; PMID:21415847.
- Amilhon B, Lepicard E, Renoir T, Mongeau R, Popa D, Poirel O, Miot S, Gras C, Gardier AM, Gallego J, Hamon M, Lanfumey L, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. VGLUT3 (vesicular glutamate transporter type 3) contribution to the regulation of serotonergic transmission and anxiety. The Journal of neuroscience 2010 ; PMID:20147547.
- Kashani A, Lepicard E, Poirel O, Videau C, David JP, Fallet-Bianco C, Simon A, Delacourte A, Giros B, Epelbaum J, Betancur C, El Mestikawy S. Loss of VGLUT1 and VGLUT2 in the prefrontal cortex is correlated with cognitive decline in Alzheimer disease. Neurobiology of aging 2008; PMID:17531353.
- Gras C, Amilhon B, Lepicard EM, Poirel O, Vinatier J, Herbin M, Dumas S, Tzavara ET, Wade MR, Nomikos GG, Hanoun N, Saurini F, Kemel ML, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nature neuroscience 2008; PMID:18278042.
- Kashani A, Betancur C, Giros B, Hirsch E, El Mestikawy S. Altered expression of vesicular glutamate transporters VGLUT1 and VGLUT2 in Parkinson disease. Neurobiology of aging 2007; PMID:16563567.
- Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S. A third vesicular glutamate transporter expressed by cholinergic and serotoninergic neurons. The Journal of neuroscience 2002; PMID:12097496.
- Favier M, Martin Garcia E, Icick R, de Almeida C, Jehl J, Desplanque M, Zimmermann J, Henrion A, Mansouri-Guilani N, Mounier C, Ribeiro S, Henderson F, Geoffroy A, Mella S, Poirel O, Bernard V, Fabre V, Li Y, Rosenmund C, Jamain S, Vorspan F, Mourot A, Duriez P, Pinhas L, Maldonado R, Pietrancosta N, Daumas S, El Mestikawy S. The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice. Nature Communication 2024 ; PMID: 38971801
Images de laboratoire - cliquer pour agrandir,







Essais cliniques
- Essai ouvert d’une nouvelle pharmacothérapie pour la modification des habitudes dans l’anorexie mentale (New York):
- Inhibiteur de l’acétylcholinestérase dans l’anorexie mentale : Essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo – ANACh (Paris) :
Video
En 2020, nous avons publié un article intitulé : “Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating,” il a fait l’objet d’un graphical abstract et d’un résumé vidéo que vous pouvez visualiser ci-dessous :
En 2024, nous avons publié un article intitulé : “The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice.” Qui a fait l’objet d’un reportage vidéo dans l’émission “Découverte” de Radio Canada (https://ici.radio-canada.ca/tele/decouverte/site/episodes/669043/decouverte-anorexie-trouble-alimentaire-traitement). Bouchra Ouatik. Réalisation : Sylvain Caron.
Demain j’arrête
Salah El Mestikawy a contribué à une vidéo de la Youtubeuse Scilabus (Viviane Lalande) en collaboration avec MAAD digital.
Publications
2025
Dans: Eur J Neurosci, vol. 61, no 1, p. e16652, 2025, ISSN: 1460-9568.
2024
Exploring the efficacy of cholinergic agents for the treatment of psychostimulant use disorder: a systematic review Article de journal
Dans: Psychopharmacology (Berl), vol. 241, no 11, p. 2205–2222, 2024, ISSN: 1432-2072.
Regulation of stress-induced sleep perturbations by dorsal raphe VGLUT3 neurons in male mice Article de journal
Dans: Cell Rep, vol. 43, no 7, p. 114411, 2024, ISSN: 2211-1247.
The human VGLUT3-pT8I mutation elicits uneven striatal DA signaling, food or drug maladaptive consumption in male mice Article de journal
Dans: Nat Commun, vol. 15, no 1, p. 5691, 2024, ISSN: 2041-1723.
Evidence for a Role of 5-HT-glutamate Co-releasing Neurons in Acute Stress Mechanisms Article de journal
Dans: ACS Chem Neurosci, vol. 15, no 6, p. 1185–1196, 2024, ISSN: 1948-7193.
2023
VGLUT3 Deletion Rescues Motor Deficits and Neuronal Loss in the zQ175 Mouse Model of Huntington's Disease Article de journal
Dans: J Neurosci, vol. 43, no 23, p. 4365–4377, 2023, ISSN: 1529-2401.
Absence of VGLUT3 Expression Leads to Impaired Fear Memory in Mice Article de journal
Dans: eNeuro, vol. 10, no 2, 2023, ISSN: 2373-2822.
Persistent extrasynaptic hyperdopaminergia in the mouse hippocampus induces plasticity and recognition memory deficits reversed by the atypical antipsychotic sulpiride Article de journal
Dans: PLoS One, vol. 18, no 8, p. e0289770, 2023, ISSN: 1932-6203.
2022
Disruption of the grid cell network in a mouse model of early Alzheimer's disease Article de journal
Dans: Nat Commun, vol. 13, no 1, p. 886, 2022, ISSN: 2041-1723.
Functional dissociation of behavioral effects from acetylcholine and glutamate released from cholinergic striatal interneurons Article de journal
Dans: FASEB J, vol. 36, no 2, p. e22135, 2022, ISSN: 1530-6860.
Nanoscopic distribution of VAChT and VGLUT3 in striatal cholinergic varicosities suggests colocalization and segregation of the two transporters in synaptic vesicles Article de journal
Dans: Front Mol Neurosci, vol. 15, p. 991732, 2022, ISSN: 1662-5099.
Reduced Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 Availability in the Epileptogenic Hippocampus: An Study Article de journal
Dans: Front Neurol, vol. 13, p. 888479, 2022, ISSN: 1664-2295.
VGLUT3 Ablation Differentially Modulates Glutamate Receptor Densities in Mouse Brain Article de journal
Dans: eNeuro, vol. 9, no 3, 2022, ISSN: 2373-2822.
2021
VGLUT3-p.A211V variant fuses stereocilia bundles and elongates synaptic ribbons Article de journal
Dans: J Physiol, vol. 599, no 24, p. 5397–5416, 2021, ISSN: 1469-7793.
Leveraging VGLUT3 Functions to Untangle Brain Dysfunctions Article de journal
Dans: Trends Pharmacol Sci, vol. 42, no 6, p. 475–490, 2021, ISSN: 1873-3735.
2021, ISSN: 1958-5381.
Metabotropic glutamate type 5 receptor binding availability during dextroamphetamine sensitization in mice and humans Article de journal
Dans: J Psychiatry Neurosci, vol. 46, no 1, p. E1–E13, 2021, ISSN: 1488-2434.
2020
Cholinergic dysfunction in the dorsal striatum promotes habit formation and maladaptive eating Article de journal
Dans: J Clin Invest, vol. 130, no 12, p. 6616–6630, 2020, ISSN: 1558-8238.
Targeting Vesicular Glutamate Transporter Machinery: Implications on Metabotropic Glutamate Receptor 5 Signaling and Behavior Article de journal
Dans: Mol Pharmacol, vol. 98, no 4, p. 314–327, 2020, ISSN: 1521-0111.
Molecular, Structural, Functional, and Pharmacological Sites for Vesicular Glutamate Transporter Regulation Article de journal
Dans: Mol Neurobiol, vol. 57, no 7, p. 3118–3142, 2020, ISSN: 1559-1182.