Judes Poirier, PhD, CQ
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Site web du laboratoire:http://adgen.org
Chercheur, Centre de recherche Douglas
Directeur, Unité de neurobiologie moléculaire, Centre de recherche Douglas
Professeur titulaire, Département de médecine, Université McGill
Professeur titulaire, Département de psychiatrie, Université McGill
Nom du laboratoire: Recherche sur la génétique de la maladie d'Alzheimer
Groupe thématique: Vieillissement, cognition et maladie d'AlzheimerDivision: Neuroscience humaine
Unité de recherche sur la Génétique de la Maladie d’Alzheimer – ADGEN
Sous la direction scientifique du Docteur Judes Poirier C.Q., l’équipe d’ADGEN est une unité de recherche dédiée à la compréhension des méchanismes moléculaires et génétiques impliqués dans l’apparition et l’évolution des démences tel que la maladie d’Alzheimer (MA) et les démences vasculaires (DV). L’approche de recherche de l’équipe ADGEN vise particulièrement l’utilisation d’une classe de médicamments appelés communément inducteurs d’apolipoprotéine E dans le traitement et la prévention de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. On estime à plus de 6 millions le nombre de personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer en Amérique du Nord (soit un peu plus de 36 millions à l’échelle de la planète) et environ le double, pour ce qui est des individus porteurs du facteur de risque génétique qui les mettent à fort risque de développer un type démence dans les 15 prochaines années. L’équipe de recherche d’ADGEN croit fermement que ces différentes technologies brevetées de même qu’une approche de recherche ultra-spécialisée permettra des avancements scientifiques suffisament importants pour changer le cours des démences. Il est estimé que plus de 200 milliards de dollars sont dépensés chaque année en frais directs et indirects pour couvrir les coûts en santé et les pertes de journées de travail qui sont associées à la maladie d’Alzheimer en Amérique du Nord seulement. Le travail de pionniers de l’équipe d’ADGEN consiste principalement à identifier et évaluer le rôle des facteurs de risque (et de protection) génétiques dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer et d’utiliser ces cibles potentiellement thérapeutiques de façon à identifier des approches pharmacologiques susceptibles de préveir, ou altérer la progression de la maladie. De plus, l’identification au cours des dernières années de variantes génétiques qui affectent l’âge de début de la maladie ou, la progression ont souvent été associés à la qualité de la réponse thérapeutique des médicaments couramment utilisés pour stimuler la mémoire chez les gens affectés par l’une ou l’autre des formes de démence. Le plus important facteur de risque génétique à avoir été associé à la forme commune de la maladie d’Alzheimer implique directement un transporteur bien connu du cholestérol, nommé apolipoprotéine E (apoE), de même qu’un gène impliqué dans la dégradation des neurotransmetteurs qui affectent la mémoire: la butyrylcholinestérase (BuChE). C’est en utilisant une signature génétique très particullière que l’équipe d’ADGEN est parvenue a charactériser la fonction biologique de plusieurs modulateurs de la physiologie lipidique dans le cerveau des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Ce travail leur a permis d’identifier un nombre relativement important de produits chimiques et pharmaceutiques suceptibles de rétablir les déficits en lipides qui ont étés associés à la pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer. Ce travail de pionnier a permis d’identifier avec succès plusieurs agents pharmaceutiques potentiels susceptibles d’induire ou, de moduler, les facteurs de risque génétiques tels que l’apolipoprotéine E. Au cours des dernières années, l’équipe d’ADGEN a choisi de cibler certains composés pharmaceutiques qui ont étés utilisés au fils des dernières décénies dans la bataille contre le maladies cardiaques. Cette approche a permis de développer un programme de recherche exaustif autant chez les modèles animaux que chez les modèles cellulaires humains qui a donner naissance à une étude de type Phase 1 humaine qui a permis d’examiner en détails l’un de ces agents pharmacologiques capable d’affecter la progression de la maladie. Les résultats finaux suggèrents qu’il est possible de modifier directement la physiologie du cerveau de manière à faciliter le transport et la mobilisation des lipides requis pour favoriver une réinervation neuronale et, éventuellement le ralentissement de la progression de la maladie. Nous avons détecté avec certitude une réduction quantitative des niveaux de protéine phospho-Tau chez nos patients, une protéine communément associée à l’appartiton de la pathologie d’Alzheimer dans le cerveau humain. Récemment, la compagnie pharmaceutique Pfizer et la compagnie Eli Lilly ont démontré un intérèt soutenu dans l’élaboration de thérapies basées sur la biologie des transporteurs lipidiques et s’apprètent à développer des médicaments qui sont articulés sur cette approche biologique. Bien que les médicaments disponibles aujourd’hui ne soient conçus que pour palier temporairement aux déficits de mémoire qui affectent de façon brutale les sujets souffrant de la maladie d’Alzheimer, aucun de ces traitement n’est parvenu à ralentir, ni même renverser la progression de la maladie. Même lorsqu’il est utilisé avant l’arrivée du diagnostique de la maladie d’Alzheimer, aucun de ces médicament n’est parvenu à affecter l’âge de début de la maladie. Tout au plus, on décèle quelques bénéfices cliniques, en particulier sur la mémoire, entre six et dix-huit mois après l’initiation de la thérapie. L’amélioration est temportaire et la maladie reprend le dessus après deux ans. De plus, les essais thérapeutiques effectués par les grandes et moyennes entreprises pharmaceutiques pour interférer avec la molécule amyloïde qui, croit-on, est associée à la pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer de façon primaire, ont tous malheureusement échoués à répétition. Il est donc impératif d’approcher la maladie d’Alzheimer sous un nouvel angle et l’approche que nous proposons qui basée sur les facteurs de risque génétiques associés à la forme commune de la maladie d’Alzheimer semble dès plus prometteuse.
Le docteur Poirier est un pionnier de la recherche biomédicale sur les causes et les traitements des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. C’est au Andrus Gerontology Centre de Los Angeles aux États-Unis qu’il identifiera le rôle primordial de l’apolipoprotéine E (apoE) dans la réparation des cellules cérébrales. Cette découverte majeure sera suivie de près par une seconde découverte d’importance mettant à jour une variante génétique de l’apoE qui augmente de façon substantielle le risque développer la forme commune de la maladie d’Al-zheimer. En 1995 et 1996, il identifiera une série de gènes porteurs de variations génétiques permettant de prédire à l’avance si certains types de médicaments fonctionneront chez un patient donné. Dans certains milieux, on le considère comme l’une des fondateurs de la pharmacogénomique du système nerveux central. Récemment, son équipe a d’identifié un tout nouveau gène protecteur impliqué dans l’étiopathologie de la maladie d’Alzheimer qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques articulées autour de la biologie du cholestérol.
1990 GSK Fellowship, Glaxo Canada
1991 Fidia/ISN Award
1993 Merit Award, Parkinson Foundation of Canada
1993 Top 10 discovery of the Year, Quebec Science magazine.
1994 Claude Beaubien Award of Excellence, Alzheimer Society of Canada
1994 CCNP Investigator Award, Canadian College for Neuropsychopharmacology
1994-1998 FRSQ Career Award, Fonds de la Recherche en Santé du Québec
1995 ISN Young Scientist Award, International Society for Neurochemistry, Japan
1995 Personality of the Year, “L’actualité” magazine
1996 Parke Davis / ICAD Award, Parke-Davis/Warnet Lambert Corporation, Japan
1997 Galien Award, Pharmaceutical Manufacturer Association of Canada
1998 MRCC Scientist Award, Medical Research Council of Canada
1998 Prix André Dupont, Club de Recherches Cliniques du Québec
1998 CCNP Innovation Award, Canadian College for Neuropsychopharmacology
1998 Personality of the Week “La Presse”, Newspaper
1999 Jonas Salk Award, March of Dime, Canada
2001/2003 Astra Zeneca Research Award, Astra Zeneca US
2001 CSCC Pharmacogenomic Award, Canadian Society for Clinical Chemistry, Chicago
2003 CIHR Senior Scientist Award, Canadian Institute on Health Research
2004 Knight, National Order of Québec, Quebec Government, Premier’s Executive Council
2009 Doctor of Medicine, Honoris Causa, Faculty of Medicine, University of Montpellier, France
2010 Genesis Prize 2010, Genome Canada and BioQuébec.
2012 Hubert-Reeves Prize, Canadian Association of Scientific journalists.
2014 Personality of the Week “La Presse”, Newspaper.
2015 Top 10 discovery of the Year, Quebec Science magazine.
ADGEN TEAM
Mrs Doris Dea, Laboratory manager and senior research assistant
Mrs. Louise Théroux, Bioanalytical research coordinator and senior research assistant
Mrs. Anne Labonté, Biomarkers research coordinator, senior research assistant
Mrs. Josée Frappier, Gene Expression coordinator, senior research assistant
Dr. Cynthia Picard, Geneticist and GWAS Coordinator, Post-doctoral fellow
Dr. Sandra Peilleux, Pharmacologist, Post-doctoral fellow
Justin Miron, Biochemist, Ph.D. student
Valerie Leduc, Biochemist, MD/Ph.D. student
Nathalie Nilssen, Biochemist, Ph.D. student
Publications clés
Brain Reinnervation and Apolipoprotein E Neurobiology
The initial phase of our research program has been to identify key mRNAs involved in synaptic remodelling in the injured adult rodent brain. In an article published in Proc. Natl. Acad. Sci. 87:303, we documented the fact that a limited numbers of mRNAs of moderate prevalence exhibit significant induction during the active phase of reinnervation in the experimentally deafferented rat hippocampus (a partial model of Alzheimer’s disease pathology). The most important transcript identified during follow-up cDNA screenings turned out to be a protein known as apolipoprotein E (apoE), a well-characterized cholesterol transporter produced locally in the brain.
Apolipoprotein E4 and the Pathophysiology of Alzheimer’s disease
In a series of follow-up studies in neurodegenerative diseases, we published a breakthrough report in the Lancet 342: 697 where we reported that sporadic cases with Alzheimer’s disease (AD) exhibit an abnormally high incidence of a normally rare apoE allele referred to as the apoE4. Follow-up publications by our team demonstrated a potent apoE4-gene dose effect on : a) age of onset, b) rate of progression, c) risk of developing the disease and more importantly, d) on the cholinergic status and integrity in the brain of sporadic Alzheimer’s disease subjects: Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Lancet 347: 1091, J.A.M.A. 278: 1349, Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 10966.
Apolipoprotein E influences the Beta-Amyloid Neurotoxicity and Metabolism
In more recent years, we uncovered the biological connection linking the so-called beta amyloid cascade hypothesis of AD and apolipoprotein E metabolism in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. Using various techniques, models and approaches, we documented the apoE/beta amyloid relationship in vitro and in vivo. The studies were published in Nature 387: 500, J. Neurochem. 66:2410, J. Neurochem. 70:1466, Brain Research Reviews 27: 199 Apolipoprotein E4: A Pharmacogenomic Marker of Drug Efficacy in Alzheimer’s disease: Our modest but significant contribution to the emerging field of the pharmacogenomics prompted several pharmaceutical corporations (Eli Lilly, Bayer, Parke Davis, Novartis and Smith Kline Beecham) to re-evaluate their clinical drug trial designs to include an apoE genotype arm. We and others have documented on multiple occasions the fact that the efficacy of several memory enhancers (especially cholinomimetics) are highly dependent upon the individual’s apoE or BuChE K genotypes Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Neurology 50: 669, Curr. Pharmacogen. 8: 63 this key contribution to canadian translation research effort was recognized by the Galien 1996 Prize and Genesis Awards 2010 Cholesterol Metabolism as Therapeutic Target for the Treatment of Alzheimer’s Disease: As early as 1993, we proposed that the reduction in apoE concentrations reported in the blood and brain of apoE4 allele carriers could be alleviated by drugs that specifically promote apoE synthesis and secretion in the CNS. Building on the approach, we identified three different agents (out of several hundreds) with strong apoE inducing capacity: estrogen, indomethacin and probucol (Eur. J. Neurosci. 18: 1, Neuroscience 121: 99, Alz. Dem. 4: 591, Curr Alz Res 5:33) . Independently of this work, these three compounds had been shown to reduce the risk of developing AD in several epidemiological studies ran in the US, Europe and Asia. As a consequence, we choose to focus on the drug Probucol, a potent cholesterol-lowering agent for efficacy and safety reasons. In a small proof-of-principal study performed in Montreal (Adv. Behav. Biol. 51: 39, Trends Mol. Medicine 9:94, Neurobiol. Aging 2014), we discovered that a 6-month treatment with Probucol in mild-to-moderate AD stopped disease progression in the majority of the 12 patients enrolled in the study and “improved” the activities of daily living for the entire group.